Auteur: Lineke Tak.

Vanuit verschillende hoeken werden we gevraagd commentaar te geven op de discussie rondom de PACE-trial bij het chronischevermoeidheidssyndroom (CVS). In 2011 werd door de onderzoekers gesteld dat de PACE-trial, de grootste behandelstudie bij CVS ooit, een succes was. Patiënten met CVS zouden kunnen herstellen door cognitieve gedragstherapie of graded exercise therapie. Patiënten en patiëntenverenigingen voor CVS uitten echter direct al kritiek. De afgelopen maanden hebben ook sommige wetenschappers zich verzet tegen de in the Lancet gepresenteerde resultaten van de PACE-trial. 

De PACE-trial
Laten we beginnen met een kort overzicht van de PACE-trial. De rationale voor deze studie werd door de onderzoekers als volgt beschreven: “Trial findings show cognitive behaviour therapy (CBT) and graded exercise therapy (GET) can be effective treatments for chronic fatigue syndrome, but patients’ organizations have reported that these treatments can be harmful and favour pacing and specialist health care. We aimed to assess effectiveness and safety of all four treatments.”

In totaal 641 patiënten met chronische moeheid die aan de Oxford criteria voor CVS voldeden werden gerekruteerd uit zes tweedelijns klinieken. Er werden vier behandelingen vergeleken, waarvoor deelnemende patiënten gerandomiseerd werden: (1) medisch specialistische zorg door een arts (SMC); (2) graded exercise therapy (GET) + SMC; (3) cognitieve gedragstherapie (CGT) + SMC; (4) adaptive pacing therapy (APT) + SMC. Primaire uitkomsten waren moeheid, gemeten met de Chalder Fatigue Questionnaire, en fysiek functioneren, gemeten met een SF-36 subschaal. Secundaire uitkomstmaten waren o.a. fysieke fitheid gemeten met een inspanningstest, terugkeer naar werk en zorgkosten.

Er werd gevonden dat na een jaar de behandelingen met CGT+SMC en GET+SMC effectiever waren dan SMC alleen of APT+SMC. Deze behandelingen leken ook veilig, aangezien slechts in 1-2% van alle groepen ernstige verschijnselen optraden (o.a. levensbedreigende aandoeningen, hospitalisatie, toegenomen ernstige fysieke beperking langer dan vier weken, zelfbeschadiging). Daarnaast was niet bekend of deze ernstige verschijnselen negatieve effecten van de behandeling waren, gevolgen van de CVS zelf of dat ze los van beiden optraden (White e.a. 2011).

Later werd ook een follow-up studie gepubliceerd waarin onderzocht werd hoe de resultaten waren minstens twee jaar naar deelname. Hierin werd geconcludeerd dat de effecten van CGT en GET gehandhaafd waren. Opvallend was dat de patiënten uit de conditie SMC alleen of APT + SMC verbeterd waren tot hetzelfde niveau. Onderzoekers tekenen aan dat deze laatste twee groepen vaak ook additionele therapieën hadden gevolgd in de tussentijd (Sharpe e.a. 2015).

Kritiek op de PACE-trial
Er zou een dik boek geschreven kunnen worden over alle kritiek die is verschenen op de PACE-trial. Uitgebreide kritiek van onderzoekers kwam o.a. van David Tuller (link), Rebecca Goldin (link) en James Coyne (link). De hoofdonderzoekers van de PACE-trial hebben ook meermalen gereageerd op de kritiek, in deze link staat een weergave van de reactie op de kritiek van David Tuller.

Ik beperk me hier tot enkele meest in het oog springende kritiekpunten:

– 1. Niet valide diagnostische criteria. De Oxford criteria werden gebruikt om CVS vast te stellen. Deze definitie richt zich vooral op moeheid, en minder op inspanningsintolerantie en andere bijkomende symptomen. Gevreesd wordt dat mogelijk ook patiënten met moeheid bij depressie geïncludeerd werden. Tevens werd gesteld dat patiënten met CVS volgens andere definities mogelijk geen baat zouden hebben bij deze behandeling, terwijl GET en CGT wel in de richtlijnen zouden komen als effectief voor iedere patiënt met CVS. Daarnaast is er een controverse over het verschil tussen CVS en myalgische encefalitis (ME). Sommigen beschouwen dit als verschillende namen voor hetzelfde fenomeen, anderen beschouwen ME als een ernstige vorm van CVS waarbij ook immunologische en neurologische afwijkingen te vinden zouden zijn. De kritiek dat de patiënten met de meest ernstige klachten (bijvoorbeeld volledig bedlegerige patiënten) niet mee konden doen is waar. Auteurs reageren dat ze ook niet pretenderen dat GET of CGT bij deze groep zou helpen; dit wordt ook al genoemd in bij de limitaties van hun artikel.

– 2. Discutabele primaire uitkomstmaten. De uitkomstmaten moeheid en fysiek functioneren zijn volledig gebaseerd op subjectieve zelfrapportage. Actigrafie (het meten van lichaamsactiviteit) is geschrapt tijdens het onderzoek en in fysieke fitheid waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen. De onderzoekers verweren zich dat ze zelfrapportage juist als een meerwaarde beschouwen, omdat het gaat over of de patiënten zichzelf als beter beschouwen. Echter, patiënten noemen dat ze niet een schaal van moeheid belangrijk vinden, maar of ze weer leuke dingen kunnen ondernemen en zich hersteld voelen.

– 3. Geen blindering mogelijk. Patiënten wisten uiteraard welke vorm van therapie ze kregen. Critici van de studie vermoeden dat de deelnemers aan GET en CGT meer enthousiast benaderd werden met de belofte dat ze beter zouden worden en er een placeborespons heeft opgetreden. Echter, hierbij dient opgemerkt te worden dat de mate van placeborespons bij patiënten met CVS juist vrij laag blijkt te zijn, zeker als ze deelnemen aan psychologisch georiënteerde therapieën zoals CGT (Cho e.a. 2005). Daarnaast noemen de onderzoekers dat er vooraf van GET en CGT juist de laagste verwachtingen waren bij de deelnemers.

– 4. Ontbreken effectiviteit secundaire uitkomstmaten. Er was geen statistisch significant verschil van GET en CGT vergeleken met de andere behandelarmen op uitkomstmaten zoals terugkeer naar werk en afname zorgconsumptie. Door critici van de studie worden deze als belangrijke maten gezien, echter hierop was geen effectiviteit. Zorgkosten werden juist voor alle groepen wat hoger.

– 5. Verandering van uitkomstmaten bij lange termijn follow-up. In de follow-up studie waar het effect na twee jaar werd bekeken, waren de afkappunten die volgens onderzoekers ‘herstel’ definieerden aangepast. Zij beschrijven dat ze deze afkappunten klinisch meer waardevol vonden en dat ze deze aanpassingen hebben voorgelegd aan een comité en aangepast hebben voordat ze de data analyseerden. Critici betwijfelen dit argument en denken dat deze afkappunten (artificieel) tot meer herstel zouden leiden. Daarnaast wordt het als opvallend benoemd dat na twee jaar alle vier de groepen evenveel verbeterd zijn, maar dat de onderzoekers niet duidelijk specificeren en analyseren welke therapieën de patiënten in de tussentijd gevolgd hebben.

– 6. Onderzoekers willen data niet vrijgeven. Er zijn vele verzoeken geweest om de data vrij te geven, zodat deze onafhankelijk opnieuw geanalyseerd kunnen worden. Onderzoekers noemen dat in de informed-consent procedure beloofd is dat de persoonlijke medische data bewaakt zouden worden en dat dit ethisch bindend is. Uiteindelijk werden ze na verschillende procedures door de rechtbank verplicht de data vrij te geven.

Polarisatie van de discussie
In mijn ogen is het jammer dat de discussie zo gepolariseerd wordt gevoerd. Het lijkt alsof tegenstanders alleen maar tekortkomingen zien. Er wordt vaak als argument aangedragen dat de auteurs al langer voorstander waren van deze therapieën en dus bevooroordeeld waren en hun gelijk wilden halen. Echter, het is evengoed bekend dat er tegenstanders zijn van iedere studie naar GET of CGT bij CVS, en dus in hun kritiek eveneens bevooroordeeld zouden kunnen zijn.

Het is anderzijds ook begrijpelijk dat sommige CVS patiëntverenigingen grote weerstand tonen, zeker als zij gezien hebben dat mensen die zij kennen met therapieën als GET of CGT achteruit gingen: dit komt naar voren uit survey onderzoeken die zij zelf hebben gehouden. Daarnaast heerst er in de maatschappij een stigma op CVS (er wordt onterecht gedacht dat het aanstellerij is of een puur psychische ziekte). Als therapieën als GET en CGT dan zo bejubeld worden, zoals in de pers gebeurde na de publicatie van de PACE-trial, terwijl deze behandelingen lang niet voor iedereen effectief zijn, kan dit leiden tot verdere stigmatisering (‘Het is je eigen schuld als je niet beter wordt’).

Het is mijns inziens opvallend dat de onderzoekers van de PACE-trial hun onderzoek met hand en tand verdedigen, en niet erg ontvankelijk lijken te zijn voor de gevolgen van oprecht geopperde kritiekpunten. Mogelijk is dit een gevolg van de heftige kritiek, waarbij ze ook persoonlijk verdacht gemaakt werden, als ware het misdadigers.

Helaas wordt de PACE-trial vaak gebruikt om de discussie over wat CVS is te beslechten. Dat lijkt mij niet constructief. Onderzoekers die CGT onderzoeken als behandeling bij CVS, doen dit omdat het een van de bekende werkzame behandelingen is. CGT is ook werkzaam bij somatisch verklaarde ziekten als kanker (Fors e.a. 2011; Larkin e.a. 2014). Het zegt dus niets over de oorzaak van CVS. In de discussies lees ik soms dat studies naar GET of CGT beschouwd worden als een ontkenning van CVS, dat CVS luiheid zou zijn of dat het een psychische ziekte is. Dat is uiteraard onfundeerd; dé oorzaak van CVS is namelijk onbekend. Studies naar effectiviteit van een behandeling van een ziekte staan eigenlijk los van de oorzaak.

Ook al zijn er patiënten die juist achteruit gingen door CGT en GET, deze voorbeelden kunnen niet gebruikt worden om de therapieën in zijn geheel af te schieten (om de vergelijking nog eens te trekken: niet iedere patiënt met kanker wordt beter van chemotherapie, sommigen worden zelfs zieker, maar dat wil niet zeggen dat de therapie voor iedereen slecht is). In mijn eigen klinische praktijk zie ik patiënten met CVS die beter worden van GET en CGT, dat vormt evenmin wetenschappelijk bewijs.

Hoe nu verder?
De PACE-trial was weliswaar de grootste behandeltrial bij CVS, maar niet de enige. Ook een Cochrane Review vond dat er aanwijzingen zijn dat therapieën met inspanning een klein tot medium effect hebben (Larun e.a., 2015), evenals een andere meta-analyse (Marques e.a. 2015). In beiden was overigens wel de PACE-trial geïncludeerd. Er is eveneens een Cochrane review waarin geconcludeerd werd dat CGT voor CVS effectief is (Price e.a. 2008), hierin was de PACE-trial niet meegenomen. Vermeld dient te worden dat auteurs van al deze reviews de resultaten heterogeen en moeilijk met elkaar te vergelijken vonden, met name op gebied van langetermijn follow-up.

Het zou een grote stap voorwaarts zijn als er een consensus CVS onderzoeksprotocol zou komen die breed gedragen wordt door verschillende onafhankelijke onderzoekers en patiënten. Het lijkt mij op dit moment namelijk erg lastig om een dergelijke behandeltrial voor CVS te verrichten, gezien de vele mogelijke casusdefinities en uitkomstmaten. CVS kent vele criteria, naast de Center for Disease Control and Prevention (CDC) criteria (Holmes et al., 1988), zijn er ook de Oxford-criteria (1991), de herziene CDC-criteria (1994), de London-criteria (1994), de Canadese criteria (2003), de Australische criteria (2004), de gestandaardiseerde CDC-criteria (2005), de Nightingale definitie (2006), de pediatrische criteria (2006), de internationale consensus criteria (2011) en de Institute of Medicine criteria (2015) (Brurberg e.a. 2014). Daarnaast zijn er ook talloze uitkomstmaten (die in sommige gevallen zowel middels zelfrapportage als meer objectief gemeten kunnen worden) op het gebied van moeheid, inspanningsintolerantie, activiteit, bijkomende symptomen, lichamelijk en psychisch functioneren, afkappunten voor herstel, zorgkosten, terugkeer naar werk, et cetera. In iedere studie moeten primaire uitkomstmaten gekozen worden, die waarschijnlijk altijd debat zullen geven.

Conclusie
Het lijkt erop dat de PACE-trial niet als definitieve studie kan worden beschouwd, waarop de meest effectieve therapie voor CVS gebaseerd kan worden. Hiervoor lijken er serieuze tekortkomingen in de methodologie, waardoor de studie teveel twijfel op heeft geroepen in bredere wetenschappelijke kring. Echter buiten deze trial zijn er ook andere studies die effectiviteit van therapieën gebaseerd op fysieke inspanning of CGT aantoonden bij een deel van de patiënten met CVS. Ook al wordt de PACE-trial inmiddels als methodologisch betwistbaar beschouwd, dat wil nog niet zeggen dat deze trial bewijst dat CGT en GET niet effectief zijn. Hopelijk wordt gaandeweg steeds meer bekend over bij wie GET of CGT wel en niet effectief zal zijn (zgn. personalized medicine) of worden er wellicht nieuwe behandelingen gevonden.

Referenties
Brurberg, K., Fønhus, M., Larun, L., Flottorp, S., & Malterud, K. (2014). Case definitions for chronic fatigue syndrome/ myalgic encephalomyelitis: A systematic review. British Medical Journal Open, 4, e003973.

Cho HJ, Hotopf M, Wessely S. The placebo response in the treatment of chronic fatigue syndrome: a systematic review and meta-analysis. Psychosom Med. 2005 Mar-Apr;67(2):301-13.

Fors EA, Bertheussen GF, Thune I, Juvet LK, Elvsaas IK, Oldervoll L, Anker G, Falkmer U, Lundgren S, Leivseth G. Psychosocial interventions as part of breast cancer rehabilitation programs? Results from a systematic review. Psychooncology. 2011 Sep;20(9):909-18.

Larkin D, Lopez V, Aromataris E. Managing cancer-related fatigue in men with prostate cancer: a systematic review of non-pharmacological interventions. Int J Nurs Pract. 2014 Oct;20(5):549-60.

Larun L, Brurberg KG, Odgaard-Jensen J, Price JR. Exercise therapy for chronic fatigue syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 10;(2):CD003200.

Marques MM, De Gucht V, Gouveia MJ, Leal I, Maes S. Differential effects of behavioral interventions with a graded physical activity component in patients suffering from Chronic Fatigue (Syndrome): An updated systematic review and meta-analysis. Clin Psychol Rev 2015, 40, 123-137.

Price JR, Mitchell E, Tidy E, Hunot V. Cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jul 16;(3):CD001027.

Sharpe M, Goldsmith KA, Johnson AL, Chalder T, Walker J, White PD. Rehabilitative treatments for chronic fatigue syndrome: long-term follow-up from the PACE trial. Lancet Psychiatry. 2015 Dec;2(12):1067-74.

White PD, Goldsmith KA, Johnson AL, Potts L, Walwyn R, DeCesare JC, Baber HL, Burgess M, Clark LV, Cox DL, Bavinton J, Angus BJ, Murphy G, Murphy M, O’Dowd H, Wilks D, McCrone P, Chalder T, Sharpe M; PACE trial management group. Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome (PACE): a randomised trial. Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):823-36